Nghiên cứu chế tạo module tổng hợp 18F-NAF và điều chế dược chất phóng xạ 18F-NAF tại trung tâm chiếu xạ Hà Nội

hiển,) tại Trung tâm Chiếu xạ Hà Nội. Thời gian tổng hợp khoảng 
13 phút, hiệu suất tổng hợp đạt khoảng 95,5%. Chất lượng sản phẩm đạt độ tinh khiết hạt nhân > 
99,5% và độ tinh khiết hóa phóng xạ > 95% theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ (USP).
1. MỞ ĐẦU
Dược chất phóng xạ (DCPX) 18F-NaF 
được chấp nhận bởi Cục Quản lý Thực phẩm, 
Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) từ năm 1972 như là 
thuốc xạ hình xương để xác định các khu vực 
thay đổi hoạt chất Osteogen (mô sụn hay mô 
mềm, cuối cùng sẽ hóa xương trong quá trình 
phát triển xương), các vị trí tổn thương ở xương 
đặc biệt là ung thư xương và ung thư di căn vào 
xương [1,2,3,4]. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ 
ra rằng chụp hình 18F-NaF/PET hoặc PET/CT có 
khả năng hỗ trợ trong quản lý, chăm sóc bệnh 
nhân ung thư - di căn xương. Cho đến nay, DCPX 
18F-NaF đã được FDA chấp thuận là hiệu quả và 
an toàn trong lĩnh vực xác định di căn xương và 
được sản xuất, phân phối để sử dụng lâm sàng 
trên người với liều dùng theo tiêu chuẩn dược 
phẩm [5]. Nhu cầu sử dụng cũng đang tăng lên 
hàng năm trên thế giới [6].
Hiện nay, hai DCPX là 99mTc-MDP và 
18F-NaF đều đã được sử dụng trong chụp xạ hình 
xương bằng Gamma camera (SPECT) và PET/
CT. DCPX 99mTc-MDP được sử dụng hầu hết ở 
các khoa y học hạt nhân do tính sẵn có của các 
máy phát xạ (Generator) tạo Tc-99m, chất mang 
MDP và các cơ sở y học hạt nhân đều có SPECT. 
Chụp xạ hình xương toàn thân sử dụng 99mTc-
MDP là một trong những kỹ thuật phổ biến trong 
y học hạt nhân ở nhiều nước trên thế giới cũng 
như ở Việt Nam. Tuy nhiên, khi so sánh xạ hình 
xương bằng 99mTc-MDP với 18F-NaF cho thấy 
hình ảnh 18F-NaF-PET/CT có độ tương phản, độ 
phân giải cao hơn, dễ dàng xác định chính xác vị 
trí tổn thương trên CT với cả tổn thương lành tính 
và ác tính, trợ giúp hữu hiệu hơn cho đánh giá đáp 
ứng với điều trị [7]. Ngoài ra, DCPX 18F-NaF có 
NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO
MODULE TỔNG HỢP 18F-NaF 
VÀ ĐIỀU CHẾ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18F-NaF 
TẠI TRUNG TÂM CHIẾU XẠ HÀ NỘI
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
28 Số 61 - Tháng 12/2019
nhiều ưu điểm hơn 99mTc-MDP như chu kỳ bán 
rã ngắn hơn (T
1/2
 của 18F-NaF là 109,8 phút) liều 
tiêm/bệnh nhân/lần chụp ít hơn ( 5-10 mCi/bệnh 
nhân) trong khi đó chu kỳ bán rã 99mTc-MDP là 6 
giờ, liều tiêm 25-50 mCi, do vậy thời gian bài trừ 
ra ngoài cơ thể của Tc-99m sẽ lâu hơn; thời gian 
bệnh nhân chờ đợi từ khi tiêm DCPX tới thời 
điểm ghi hình và thời gian chụp hình được rút 
ngắn (đối với 18F-NaF thời gian đợi chỉ khoảng 
1 giờ và thời gian ghi hình khoảng 25 phút trong 
khi đối với 99mTc-MDP thời gian đợi từ 2 đến 4 
giờ và thời gian ghi hình 60 phút).
Trong những năm gần đây, thế giới đang 
đứng trước nguy cơ thiếu hụt nguồn Tc-99m do 
nhiều lò hạt nhân đang chuẩn bị dừng hoạt động 
(chỉ một số ít lò phản ứng hạt nhân trên thế giới 
có thể sản xuất được Tc-99m) [8]. Bên cạnh đó, 
đồng vị Fluorine -18 có thời gian bán hủy 109,8 
phút được sản xuất thường quy bằng các máy gia 
tốc Cyclotron. Tính đến thời điểm hiện tại năm 
2019, Việt Nam có 7 máy gia tốc Cyclotron: 3 
máy tại Hà Nội, 1 máy tại Đà Nẵng, 1 máy đang 
lắp đặt tại Kiên Giang và 2 máy tại TP. Hồ Chí 
Minh và 16 máy PET/CT. Do đó với sự phát triển 
và phổ biến của các máy Cyclotron, PET/CT 
trong những năm gần đây sẽ giúp cho việc ứng 
dụng DCPX 18F-NaF ngày càng khả thi hơn; dần 
dần có thể thay thế được 99mTc-MDP trong chẩn 
đoán các bệnh lý xương khớp bằng chụp 18F-NaF 
trên máy PET/CT.
Mục đích của nghiên cứu này là chế tạo 
được moduel tổng hợp 18F-NaF và tổng hợp 
DCPX 18F-NaF tại Việt Nam.
2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu chế tạo module 
tổng hợp 18F-NaF
Module tổng hợp 18F-NaF do Trung tâm 
Chiếu xạ Hà Nội (CXHN) nghiên cứu, chế tạo 
(Hình 1) bao gồm phần cứng và phần mềm điều 
khiển tự động (được viết trên ngôn ngữ lập trình 
Labview). Phần cứng của module tổng hợp bao 
gồm: Máy tính điều khiển kết nối với module 
tổng hợp tự động bằng cáp USB. Kích thước 
module (cao x rộng x sâu: 400 x 300 x 285 mm). 
Module có 2 động cơ bước chuyển động tịnh tiến 
lên-xuống, 6 van điện 2 ngả, 6 van điện 3 ngả, 2 
detector đo hoạt độ phóng xạ, đường ống Teflon, 
ống PEEK và các đầu cút nối theo tiêu chuẩn - 
thiết bị dùng trong y tế.
Hình 1: Module tổng hợp 18F-NaF
2.2. Nguyên vật liệu tổng hợp DCPX 
18F-NaF
Nước giàu O-18 (H
2
18O) được sử dụng 
của hãng Rotem/Israel, có độ giàu O-18 > 97%. 
Các cột trao đổi anion QMA (quaternary methyl 
ammonium) và cation CM (carboxymethyl) của 
hãng Waters/Mỹ. Cả hai cột được hoạt hóa trước 
khi sử dụng. Xyranh 20 mL có Luer của hãng BD 
Syringer. Ethanol, phin lọc khuẩn Milex-FG 0,2 
µm của hãng Merck/Đức. Phin lọc khuẩn AEF 
0,22 µm của hãng Pall/Anh. Nước cất pha tiêm và 
nước muối đẳng trương 0,9% của hãng Fresenius 
Kabi Bidiphar. Module tổng hợp được kết nối với 
đường khí Helium (Air liquid) 99,9999% và bơm 
chân không.
2.3. Phương pháp tổng hợp
Nguyên liệu được nạp vào bia trên máy gia 
tốc KOTRON13 là nước H
2
18O giàu Oxygen-18 
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
29Số 61 - Tháng 12/2019
> 97%, đồng vị phóng xạ Fluorine -18 được tạo 
ra bởi phản ứng (p,n).
 nFpO
1
0
18
9
1
1
18
8 +→+ (1)
Sau thời gian bắn bia, đồng vị phóng xạ 
(ĐVPX) Fluorine -18 được chuyển từ bia sang 
hotcell bằng khí Helium. Khi toàn bộ ĐVPX 
Fluorine -18 được chuyển sang hotcell, quá trình 
tổng hợp tự động được điều khiển bằng phần 
mềm NaF Project - HIC do nhóm nghiên cứu 
Trung tâm CXHN viết trên ngôn ngữ lập trình 
Labview (Hình 2).
Hình 2: Giao diện phần mềm “NaF 
Project – HIC” tổng hợp DCPX 18F-NaF
Thời gian tổng hợp khoảng 13 phút gồm 
các quá trình cơ bản sau:
Giai đoạn 1: Tách đồng vị Fluorine -18
Dung dịch nước chứa đồng vị Fluorine 
-18 trong bia của Cyclotron đầu tiên đi qua cột 
trao đổi cation CM để tách các tạp chất có chứa 
ion dương, sau đó dung dịch tiếp tục đi qua cột 
trao đổi anion QMA. Toàn bộ ĐVPX Fluorine 
-18 sẽ bị giữ lại trên cột QMA và dung dịch nước 
còn lại được chuyển sang lọ thu hồi. Đồng thời 
xyranh 2 hút 10 mL nước cất pha tiêm. Trong quá 
trình này van 5, 9, 10 sẽ được mở; các van khác 
ở chế độ đóng.
Giai đoạn 2: Rửa QMA
Cột QMA được rửa bằng 10 mL nước cất 
pha tiêm. Tất cả các tạp chất còn trong cột QMA 
sẽ được rửa và đi vào bình thải. Trong quá trình 
này van 4, 8 sẽ được mở; các van khác ở chế độ 
đóng.
Giai đoạn 3: Làm khô QMA
Sau khi cột QMA được rửa bằng nước cần 
được làm khô bằng khí Helium (99,9999%) để 
chuẩn bị cho quá trình tổng hợp. Trong quá trình 
này van 4, 6, 8 sẽ được mở; các van khác ở chế 
độ đóng.
Giai đoạn 4: Phản ứng trao đổi ion
Xyranh 1 hút 10 mL dung dịch nước muối 
đẳng trương 0,9% sau đó đẩy dung dịch qua cột 
QMA có chứa đồng vị Fluorine -18. Tại đây phản 
ứng trao đổi ion giữa NaCl và đồng vị Fluorine 
-18 xảy ra như sau:
NaCl + 18F- → Na+ 18F + Cl- (2)
Toàn bộ dung dịch sau phản ứng đi qua 
phin lọc khuẩn AEF 0,22 µm vào lọ sản phẩm. 
Trong quá trình này van 4, 6, 8, 11 sẽ được mở; 
các van khác ở chế độ đóng.
Giai đoạn 5: Thu hồi sản phẩm
Khí Helium thổi toàn bộ dung dịch còn 
sót lại trên cột QMA và trong đường ống qua phin 
lọc khuẩn AEF 0,22 µm vào lọ chứa sản phẩm. 
Sản phẩm cuối cùng thu được là DCPX 18F-NaF 
(lọ thủy tinh trong suốt, vô trùng có nút cao su, 
nắp nhôm).
3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Độ ổn định của module tổng hợp
Toàn bộ quá trình chế tạo module tổng 
hợp và hoàn thiện các công đoạn, nhóm nghiên 
cứu đã chạy thử nghiệm không phóng xạ (cold 
test) 500 lần để kiểm tra độ ổn định của máy, các 
kết quả được trình bày trong Bảng 1.
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
30 Số 61 - Tháng 12/2019
Bảng 1: Độ ổn định của module tổng hợp 
trong cold test
STT Kiểm tra độ ổn định Số lần chạy thử Kết quả 
1 Motor bước 500 Chạy ổn định 
2 Thể tích sản phẩm cuối cùng 500 10±0,2 (mL) 
3 Van điện 2 chiều 500 Hoạt động tốt 
4 Van điện 3 chiều 500 Hoạt động tốt 
5 Các đầu nối đường ống với van điện 500 Không bị rò rỉ 
6 Đường ống trong module 500 Không bị hỏng 
Từ Bảng 1 cho thấy Module tổng hợp 
18F-NaF hoạt động ổn định trong suốt quá trình 
chạy cold test.
3.2. Kết quả hiệu chuẩn hệ đo phóng xạ
Sau khi lắp ráp hoàn thiện module tổng 
hợp, hệ đầu dò được đặt đúng tại vị trí cột QMA 
và lọ sản phẩm cuối.
• Hiệu chuẩn hệ đo phóng xạ tại vị trí 
cột QMA
Đồng vị Fluorine -18 được đưa vào cột 
QMA và được bắt giữ lại, xác định mốc thời gian 
ghi nhân số đếm từ đầu đo tại cột QMA: T
o
 (0 
giây), ghi các số đếm tương ứng với các mốc thời 
gian: (số đếm được hiển thị trên phầm mềm điều 
khiển module tổng hợp): A
o
 đến A
n
. Tại mốc thời 
gian T
n
 sử dụng giếng đo xác định hoạt độ của cột 
QMA: N
n
 (Ci). Sử dụng công thức tính hoạt độ 
phân rã phóng xạ xác định hoạt độ của cột QMA 
tại các mốc thời gian: T
o
 đến T
n
 được các hoạt độ 
N
o
 đến N
n
 (Ci).
 N
(t)
= N
0
eλTn (3)
N
t
 là hoạt độ tại thời điểm T 
N
n
 là giá trị hoạt độ đo tại giếng khi t=T
n
λ là một hằng số phân rã
λ = (4)
T
1/2
 là chu kỳ bán rã của Fluorine -18 
(109,77 phút).
Sử dụng phần mềm Microsoft Office hồi 
quy ra hàm tương quan giữa hoạt độ (N
o
 đến N
n
) 
và số đếm ghi nhận của đầu dò tại vị trí QMA 
(A
o
 đến A
n
). Kết quả khảo sát được hiển thị trên 
hình 3:
Hình 3: Ðồ thị hồi quy hàm chuẩn cho hệ 
đo tại QMA
Hàm tương quan giữa hoạt độ và số đếm 
của hệ đo tại cột QMA là:
Y = 0,0079 X1,2265 (5)
Y: Giá trị hoạt độ (mCi)
X: Số đếm của đầu đo (s-1)
• Hiệu chuẩn hệ đo phóng xạ tại vị trí lọ 
sản phẩm 18F-NaF
Đồng vị Fluorine -18 được đẩy trực tiếp 
vào vị trí lọ sản phẩm, xác định số đếm tương ứng 
với các mốc thời gian tương tự như với cột QMA, 
đưa lọ sản phẩm vào giếng đo hoạt độ tại điểm 
cuối. Tính toán hoạt độ tương ứng với các mốc 
thời gian dựa theo hoạt độ đo tại giếng tại thời 
điểm cuối. Sử dụng phần mềm Microsoft Ofice 
hồi quy hàm tương quan giữa hoạt độ và số đếm 
cho đầu dò tại vị trí lọ sản phẩm tương tự như với 
vị trí cột QMA.
Kết quả khảo sát được hiển thị trên hình 
4 dưới đây:
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
31Số 61 - Tháng 12/2019
Hình 4: Ðồ thị hồi quy hàm chuẩn cho hệ 
đo tại vị trí sản phẩm
Hàm tương quan giữa hoạt độ và số đếm 
của hệ đo tại lọ sản phẩm là:
Y = 0,0171 X1,1732 (6)
Y: Giá trị hoạt độ (mCi)
X: Số đếm của đầu đo (s-1)
3.3. Hiệu suất của module tổng hợp tự 
động DCPX 18F-NaF 
Chương trình tổng hợp 18F-NaF được viết 
bằng ngôn ngữ lập trình Labview, các thông số 
kỹ thuật cài đặt sẵn, quá trình tổng hợp chạy theo 
chế độ tự động trong buồng tổng hợp (hotcell) 
đảm bảo an toàn phóng xạ.
Hình 5: Hiệu suất tổng hợp của 10 mẫu 
DCPX 18F-NaF
Hiệu suất tổng hợp trung bình trung bình: 
95,5% (thấp nhất khoảng 93,5% và cao nhất 
khoảng 97,5%).
3.4. Chất lượng DCPX 18F-NaF 
Cảm quan
Sản phẩm 18F-NaF quan sát qua kính chì 
cho dung dịch không màu, trong suốt đạt yêu cầu 
so với dược điển Mỹ (USP38) [9].
Độ pH
Sử dụng giấy đo pH cho thấy pH của 
DCPX 18F-NaF có giá trị 7 nằm trong giá trị 4,5-
8,5. Đây là giá trị phù hợp với tiêu chuẩn Dược 
điển Mỹ (USP38) [9].
Xác định độ tinh khiết hạt nhân
Thiết bị phân tích đa kênh Mucha (Multi 
Channel Analyzer) của hãng Raytest sử dụng 
phần mềm Gina xác định độ sạch hạt nhân phóng 
xạ cho thấy chỉ có duy nhất một đỉnh của ĐVPX 
Fluorine -18 có phổ Gamma tại vị trí 511 keV 
(Hình 6). Giá trị này phù hợp với tiêu chuẩn 
Dược điển Mỹ (USP38) > 99,5%.
Hình 6: Phổ gamma đa kênh của DCPX 
18F-NaF
Xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ
Hình 7: Phổ TLC của DCPX 18F-NaF
Thiết bị Radio-TLC (Radio Thin layer 
Chrography) hãng Raytest kiểm tra độ sạch hóa 
phóng xạ, mẫu được chấm lên trên bản mỏng 
Silicagel, pha động acetonenitrile:nước (95:5). 
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
32 Số 61 - Tháng 12/2019
Độ sạch DCPX 18F-NaF đạt > 95% (Hình 7). 
Giá trị này phù hợp với tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 
(USP38) > 95%.
4. KẾT LUẬN
Module tổng hợp 18F-NaF đã được chế 
tạo và chạy thử nghiệm thành công tại Trung tâm 
CXHN. Thời gian tổng hợp ~ 13 phút cho hiệu 
suất tổng hợp đạt ~ 95,5%. Chất lượng sản phẩm 
đạt độ tinh khiết hạt nhân > 99,9% và độ tinh 
khiết hóa phóng xạ > 95% thỏa mãn tiêu chuẩn 
dược điển Mỹ (USP). Trong thời gian tới, DCPX 
18F-NaF sẽ được tiếp tục thử nghiệm tiền lâm 
sàng và ghi hình trên máy PET/CT.
Trần Mạnh Thắng, Mai Văn Vinh, 
Đàm Thị Tâm, Nguyễn Quang Anh, 
Lê Thị Thu Hiền, Nguyễn Văn Sỹ, 
Nguyễn Thanh Hùng, Đặng Quang Bảo, 
Nguyễn Xuân Vịnh
Trung tâm Chiếu xạ Hà Nội 
Viện Năng lượng Nguyên tử Việt Nam
_________________________________
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Mark S. Jacobson, Raymond A. Steichen, 
and And Patrick J. Peller,”PET Radiochemistry 
and Radiopharmacy”,Springer-Verlag Berlin 
Heidelberg: pp. 19-30, 2012.
2. Johannes Czernin, Nagichettiar 
Satyamurthy, and And Christiaan 
Schiepers,”Molecular Mechanisms of Bone 
18F-NaF Deposition”,NUCLEAR MEDICINE, 
51: pp. 1826-1829, 2010.
3. Marina Bicalho Silveira, Marcella Araugio 
Soares, Eduardo Sarmento Valente, Samira 
Soares Waquil, Andréa Vidal Ferreira2, Raquel 
Gouvêa Dos Santos, and Juliana Batista Da 
Silva,”Synthesis, quality control and dosimetry 
of the radiopharmaceutical 18F-sodium fluoride 
produced at the Center for Development of 
Nuclear Technology - CDTN”,Brazilian Journal 
of Pharmaceutical Sciences, 46: pp. 563-569, 
2010.
4. Rajeev Kumar Msc Nucl Med, Rajendra 
G Sonkawade Phd, Madhavi Tripathi Md, Punit 
Sharma Md, Priyanka Gupta Msc, Praveen Kumar 
Msc, Anil K Pandey Phd, Chandrasekhar Bal 
Md, Nishikant Avinash Damle Md, and Gurupad 
Bandopadhayaya Phd,”Production of the PET 
bone agent 18F-fluoride ion, simultaneously 
with 18F-FDG by single run of the medical 
cyclotron with minimal radiotion exposure-A 
novel technique”,Hell J Nucl Med 2014, 17(2): 
pp. 106-110, 2014.
5. SNM Guideline for Sodium 18F-Fluoride 
PET/CT Bone Scans.
6. Brian G.Hockley and Peterj.H.Scott,”An 
automated method for preparation of [18F] 
sodium fluorideforinjection, USP to address 
the technetium-99m isotope shortage”,Applied 
Radiation and Isotopes, 68: pp. 117-119, 2010.
7. Carl K. Hoh, Randall A. Hawkins, magnus 
Dahlbom, John A. Glaspy, Leanne L. Seeger, 
Yong Choi, Christiaan W. Schiepers, Sung-
cheng Huang, Nagichettiar Satyamurthy, Jorge 
R. Barrio, and Michael e. Phelps, “Whole body 
skeletal imaging with [18F]Fluoride ion and 
PET”. Journal of Computer Assisted Tomography 
Vol. 17, No.1, 1993.
8. Nuclear and Radiation Studies Board 
Division on Earth and life Studies (2018). 
Opportunities and Approaches for Supplying 
Molybdenum-99 and Associated Medical Isotopes 
to Global Markets: Proceedings of a Symposium. 
Washington, DC: The National Academies Press, 
Chapter 3: Current Molybdenum-99 Supply, 13-
17.
9. USP U.S.Phamacopeial Convention, 2015.